MoneyMan

Межвидовая гибридизация у меченосцев повышает риск злокачественных новообразований
Межвидовая гибридизация у меченосцев повышает риск злокачественных новообразований

Рис. 1. Две пары видов меченосцев, у которых в роли «гена видообразования» выступает ген xmrk, участвующий в формировании черных пятен и вызывающий меланому у гибридов. Вверху: Xiphophorus maculatus и X. hellerii, разделившиеся 3 млн лет назад и гибридизующиеся только в лаборатории. Внизу: X. birchmanni и X. malinche, разделившиеся менее миллиона лет назад и гибридизующиеся в природе. В каждой паре у первого вида есть ген xmrk, у второго — нет. Фото с сайтов encyclo-fish.com, web.forumacvarist.ro, inaturalist.ca

Несмотря на активное изучение процесса видообразования в природе и лаборатории, до сих пор удалось выявить лишь очень небольшое число генов, ответственных за пониженную приспособленность межвидовых гибридов (так называемых «генов видообразования»). Коллектив биологов из США, Германии и Мексики пополнил эту коллекцию новым красивым примером. Как выяснилось, межвидовой гибридизации у рыб-меченосцев препятствует ген xmrk, функция которого связана с формированием черных пятен на теле и плавниках. Этот ген, расположенный на 21-й хромосоме, нормально работает только в паре с дополнительным регулятором, расположенным на 5-й хромосоме. Если гибридный потомок получает ген xmrk от одного из родительских видов, а дополнительный регулятор — от другого, то вместо черных пятнышек у него с большой вероятностью развивается злокачественная меланома.

Формирование генетической несовместимости между разобщенными популяциями (постзиготической репродуктивной изоляции, см. Post-zygotic isolation) играет важную роль в видообразовании. Постзиготическая изоляция проявляется в пониженной приспособленности гибридного потомства (вплоть до стерильности гибридов или их полной нежизнеспособности). В основе ее формирования лежит накопление в разобщенных генофондах генетических вариантов (аллелей), которые не проверялись отбором на совместимость друг с другом, и поэтому с какой-то вероятностью среди них могут оказаться конфликтующие пары. Согласно классической модели Ф. Г. Добржанского и Г. Д. Мёллера, генетическая несовместимость должна нарастать пропорционально квадрату времени, прошедшего с момента разделения генофондов (см.: Генетическая несовместимость нарастает по параболе, «Элементы», 26.09.2010).

Несмотря на активное изучение молекулярно-генетических основ видообразования, до сих пор удалось обнаружить лишь очень немного — менее двух десятков — так называемых «генов видообразования», то есть конкретных конфликтующих генов, вносящих значительный вклад в снижение приспособленности межвидовых гибридов. Из-за этого пока трудно судить об общих закономерностях, то есть, например, о том, какие гены чаще других оказываются в роли «генов видообразования» и почему.

У позвоночных на сегодняшний день найдено всего лишь два «гена видообразования». Об одном из них, Prdm9, рассказано в новости «Ген видообразования» не позволяет хромосомам рваться в неположенных местах («Элементы», 18.06.2012). Некоторые комбинации аллелей Prdm9 c другими генами приводят к бесплодию межвидовых гибридов у мышей.

Второй ген, xmrk, вызывает злокачественные новообразования (меланомы) у гибридов второго поколения рыб-меченосцев Xiphophorus maculatus и Xiphophorus hellerii. Меланомы развиваются из естественных темных пятен на теле и плавниках, которые характерны для первого из двух видов (рис. 1). Ранее было показано, что виной всему конфликт между геном xmrk меченосца X. maculatus и каким-то неустановленным геном, расположенным на пятой хромосоме X. hellerii.

Ген xmrk возник у меченосцев примерно 3 млн лет назад в результате дупликации гена egfrb, кодирующего рецептор эпидермального фактора роста (см. Epidermal growth factor receptor). Функции xmrk, по-видимому, связаны с регуляцией деления меланоцитов и формированием черных пятен на теле и плавниках рыб.

Впрочем, роль xmrk в видообразовании у меченосцев до сих пор оставалась спорной (M. Schartl, 2008. Evolution of Xmrk: an oncogene, but also a speciation gene?). Дело в том, что X. maculatus и X. hellerii разделились давно — тоже около 3 млн лет назад, и в природе они уже не гибридизуются. К тому же меланома у лабораторных гибридов развивается в довольно позднем возрасте. Поэтому неясно, насколько она снижала бы репродуктивный успех гибридов в природной обстановке.

Статья коллектива исследователей из США, Мексики и Германии, опубликованная в журнале Science, проливает новый свет на механизмы постзиготической изоляции у меченосцев и роль гена xmrk в развитии меланомы у гибридов. Авторы обнаружили, что от меланомы страдают многие особи в гибридных популяциях, где происходит естественная гибридизация двух других видов меченосцев: X. birchmanni и X. malinche (рис. 1). Эти виды разошлись намного позже, чем X. maculatus и X. hellerii, — менее миллиона лет (250 000 поколений) назад. Они продолжают иногда гибридизоваться в мексиканских реках.

У многих особей X. birchmanni, особенно у самцов, на хвосте есть черное пятнышко, отсутствующее у X. malinche. Развитие этого признака, по-видимому, стимулируется мужскими половыми гормонами, поэтому у большинства самок черные пятна отсутствуют. У самцов из гибридных популяций черное пятно встречается намного чаще, чем у чистокровных X. birchmanni. У гибридных самцов черное пятно быстро растет и нередко превращается в злокачественную меланому, разрушающую ткани хвоста (рис. 2). Частота встречаемости меланомы у самцов в гибридных популяциях достигает 19%. У чистокровных X. birchmanni меланома развивается крайне редко (из 1296 пойманных авторами диких самцов ее не оказалось ни у кого).

Межвидовая гибридизация у меченосцев повышает риск злокачественных новообразований

Рис. 2. Межвидовая гибридизация X. malinche и X. birchmanni ведет к повышенной частоте встречаемости черного пятна на хвосте у гибридов, причем у многих особей пятно превращается в меланому. A — X. malinche (вверху), X. birchmanni с маленьким черным пятнышком на хвосте (в середине) и гибридная особь с меланомой (внизу). B — частота встречаемости черного пятна на хвосте (фенотип «spotted caudal») в трех гибридных популяциях (AGCZ — Aguazarca, CALL — Calnali Low, CHAF — Chahuaco Falls) выше, чем у чистокровных X. birchmanni, а у X. malinche этот признак не встречается. D — график, показывающий, что площадь черного пятна у гибридов растет с возрастом гораздо быстрее, чем у чистокровных X. birchmanni. E — поперечный срез хвоста, пораженного меланомой. Видно, что черные клетки меланомы (отмечены синими звездочками) проникли внутрь хвоста и заняли пространство между постепенно деградирущими пучками мышц. Изображение из обсуждаемой статьи в Science

В данном случае не приходится сомневаться в том, что меланома снижает приспособленность гибридов в природных условиях (в отличие от ситуации с изученными ранее X. maculatus и X. hellerii). Во-первых, у многих гибридных самцов меланома развивается еще до наступления половой зрелости. Во-вторых, многолетние наблюдения за гибридными популяциями показали, что с возрастом частота встречаемости черного пятна на хвосте у самцов снижается. Наряду с другими данными (в том числе генетическими), это говорит о пониженной выживаемости гибридных самцов с черным пятном на хвосте, потому что пятно склонно превращаться в меланому.

Авторы сделали логичное предположение, что в этой паре видов, как и у исследованных ранее X. maculatus и X. hellerii, меланома развивается у гибридов из-за конфликта между какими-то генами скрещивающихся видов. Теперь эти гены нужно было найти.

Для начала ученые отсеквенировали полные геномы обоих видов с высоким покрытием. Затем они получили «черновые» геномы для 392 самцов X. birchmanni. На основе этих геномов был проведен полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), который позволил найти гены, от которых зависит наличие или отсутствие черного пятна на хвосте.

Удалось найти два гена на 21-й хромосоме, от аллельного состояния которых зависит, будет ли у самца на хвосте черное пятно. Одним из них оказался уже знакомый нам ген xmrk, ответственный за развитие меланомы у гибридного потомства двух других видов меченосцев (X. maculatus и X. hellerii). Второй ген — myrip, функции которого связаны с транспортом меланосом. Только первый из двух генов активно экспрессируется в черных пятнах и меланомах у взрослых самцов. Второй ген предположительно играет какую-то роль на ранних этапах формирования окраски (в первые недели жизни рыбки), но это пока только гипотеза.

Выявив «гены черного пятнышка» у чистокровных X. birchmanni, ученые приступили к анализу гибридных геномов. При этом использовались методы, применяемые в медицинской генетике для поиска генетических основ заболеваний в смешанных популяциях (см. Admixture mapping). Были проанализированы геномы 209 самцов из гибридной популяции Chahuaco falls, где от меланомы страдает каждый пятый самец.

Генетические основы наличия или отсутствия черного пятна у гибридов оказались такими же, как у чистоковных X. birchmanni. Как правило, пятно есть у тех гибридных самцов, которым участок 21-й хромосомы с генами xmrk и myrip достался от X. birchmanni, а не от X. malinche. Что касается меланомы, то она развивается у тех гибридных самцов, у которых гены xmrk и myrip от X. birchmanni сочетаются с небольшим участком 5-й хромосомы от X. malinche (рис. 3). В этом участке находится ген cd97, о котором известно, что он участвует в контроле клеточных делений и играет важную роль в развитии многих злокачественных опухолей.

Межвидовая гибридизация у меченосцев повышает риск злокачественных новообразований

Рис. 3. Частота встречаемости меланомы у гибридов в зависимости от происхождения двух ключевых участков генома. Участок на 5-й хромосоме содержит ген cd97, участок на 21-й хромосоме включает гены xmrk и myrip. Меланома чаще всего развивается у тех особей, которым обе копии первого участка достались от X. malinche (mal), а обе копии второго — от X. birchmanni (bir). Риск меланомы меньше у особей, гетерозиготных (het) по одному из этих участков (то есть у тех, кому одна копия одного из участков досталась от X. birchmanni, а другая — от X. malinche). Все остальные комбинации (например, оба участка — от одного и того же вида, или первый участок — от X. birchmanni, а второй — от X. malinche) не приводят к развитию меланомы. Рисунок из обсуждаемой статьи в Science

На основе этих и других данных, полученных авторами, вырисовалась следующая картина. Около 3 млн лет назад у одного из представителей рода Xiphophorus, который дал начало почти двум десяткам современных видов, дуплицировался ген egfrb, кодирующий рецептор эпидермального фактора роста. В дальнейшем одни потомки этого родоначальника утратили «лишнюю» копию гена, а у других она сохранилась, немного изменившись (став «новым» геном xmrk) и приобретя новую функцию, связанную с формированием элементов окраски — черных пятен (рис. 4). Мутации, закрепившиеся в новом гене xmrk, по-видимому, заставляют кодируемый им рецептор постоянно находиться в активированном состоянии. Скорее всего, ген xmrk способствует усиленному размножению меланоцитов, что ведет к росту черных пятен. Однако деление меланоцитов регулируется также и другими генами, в том числе геном cd97. У видов, имеющих ген xmrk, отбор постоянно поддерживает эти дополнительные регуляторы в таком состоянии, чтобы они не позволяли гену xmrk переусердствовать и превратить безобидное черное пятнышко в меланому. Однако у видов, утративших ген xmrk (а вместе с ним и риск развития меланомы), эта сдерживающая функция cd97 и других регуляторов перестает поддерживаться отбором и утрачивается. Поэтому у гибридного потомства, получающегося при скрещивании вида, имеющего xmrk, с видом, лишенным этого гена, повышается вероятность развития меланомы. Это происходит, когда потомок получает xmrk от первого из двух видов, а дополнительный регулятор (например, cd97), не умеющий обуздывать активность xmrk, — от второго.

Межвидовая гибридизация у меченосцев повышает риск злокачественных новообразований

Рис. 4. Эволюционное дерево меченосцев. Черным кругом обозначен предполагаемый момент появления гена xmrk. В дальнейшем у одних видов этот ген сохранился (их названия набраны черным шрифтом), а другие его утратили (синий шрифт). Серым шрифтом набраны виды, у которых наличие или отсутствие гена xmrk не установлено. Черными и красными овалами обведены две пары видов, у которых гибридизация приводит к меланоме. В обеих парах один из видов имеет ген xmrk, а другой нет. Рисунок из дополнительных материалов к обсуждаемой статье в Science

Любопытно, что в изученной ранее паре видов (X. maculatus и X. hellerii) в роли дополнительного регулятора, конфликтующего с xmrk, выступает не cd97, а какой-то другой ген, тоже расположенный на 5-й хромосоме. Из этого (а также из структуры эволюционного дерева, представленного на рис. 4) следует, что «проблема гибридной меланомы» в двух изученных парах видов почти наверняка развилась независимо. Это важный вывод: фактически, впервые удалось показать, что один и тот же ген (в данном случае xmrk) может выступать в роли «гена видообразования» у разных пар дивергирующих видов.

Таким образом, исследование пополнило очень небольшую пока коллекцию хорошо изученных «генов видообразования» с сильными эффектами. Необходимо помнить, что в большинстве случаев видообразование, по-видимому, обходится без таких генов: генетическая несовместимость между разобщенными генофондами нарастает постепенно за счет накопления множества гораздо более слабых генетических конфликтов. Еще один нюанс, о котором следует помнить, состоит в том, что генетическая несовместимость не поддерживается отбором напрямую. Снижение приспособленности потомства никому не дает эволюционного преимущества, даже если это потомство гибридное. Накопление конфликтующих генов в разобщенных популяциях — лишь побочный результат их разобщенности. Его причина в том, что отбор не проверяет аллели, закрепившиеся в разных популяциях, на совместимость друг с другом.

Источник: elementy.ru

Fozzy

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

Please enter your comment!
Please enter your name here

семнадцать − семнадцать =